Title:
Antiinflammatory properties of lipophilic fluoroquinolones-based scaffold against cancer cell lines
/ by Tasneem Khalid Badawi Alhallaq ; Supervised by Prof. Dr. Violet Najib Kasabri, Prof. Dr. Yusuf Mohammad Al-Hiari. الخصائص المضادة للالتهابات لمشتقات دهنية معتمده على هيكل الفلوروكينولونات ضد خلايا السرطان
الخصائص المضادة للالتهابات لمشتقات دهنية معتمده على هيكل الفلوروكينولونات ضد خلايا السرطان الخصائص المضادة للالتهابات لمشتقات دهنية معتمده على هيكل الفلوروكينولونات ضد خلايا السرطان
Author:
Alhallaq
, Tasneem Khalid Badawi, author.
Kasabri, Violet Najib, supervisor.
Al-Hiari, Yusuf Mohammad, co-supervisor.
The University of Jordan. School of Pharmacy. Department of Biopharmaceutics and Clinical Pharmacy.
General Notes:
Thesis (M.Sc. in Clinical Pharmacy)--The University of Jordan (Amman, Jordan), School of Pharmacy
, Department of Biopharmaceutics and Clinical Pharmacy
, 2020.
Includes bibliographical references and index.
Background Incidence rates and prevalence of cancer are substantially high globally. New safe therapeutic drugs are endorsed to overcome high toxicity and poor safety profile of clinical anticancer agents. Antineoplastic Vosaroxin is a commercial fluoroquinolone (FQ). Our hypothesis was based to dual lipophilic- acidic chelating FQs with a genuine potential of antiproliferative propensities based to their dual DPPH- and NO- radicals scavenging biocapacities using cell based – and colorimetric assays vs. respective reference agents as their molecular action mechanism. The new FQs/TFQs are designed to bear 7-dihaloanilino substituents to study their effect on activity, with special focus on dichlorosubstitutions.
Methodology In this work, 9 lipophilic-acid chelating FQs comprising chelating groups have been prepared, characterized and screened against 8 different cancer cell lines (melanoma A375; breast T47D and MCF7, cervical HeLa; Lung A549, Pancreatic Panc-1, colorectal HT29 and Leukaemia K562) using sulforhodamine B colorimetric bioassay vs. cisplatin. Parameters including potency, toxicity, and selectivity (potency/toxicity) have been reported along with DPPH- and NO- radicals’ scavenging propensities in comparison to ascorbic acid and indomethacin respectively. Their selectivity indices for safety examination were calculated using normal periodontal ligament fibroblasts (PDL) in comparison to cisplatin’s lack of differential cytotoxicity.
Results The synthesis of 9 FQs and their cyclized TFQs was successfully achieved followed by full characterization of their structures using spectroscopic techniques. Substantially in LPS prompted RAW264.7 macrophages inflammation using Griess assay, IC50 values (µM) in the ascending order of new FQs’ NO scavenging/antiinflammation capacity were 4a<3a<4c<indomethacin (23.8<33.4<36 vs. indomethacin’s 124, respectively). Exceptionally unlike the rest, reduced FQ 4b exhibited remarkably superior DPPH radical scavenging capacity to ascorbic acid (IC50 values (µM) 19.9 vs. 123.9, p<0.001). Most notably, none of the tested compounds of the 3 new FQs series had cytotoxity in RAW264.7 macrophages over 72h incubations as checked by SRB bioassay. In comparison to classical and robust antineoplastic agent cisplatin; collectively nitroFQs (3a, 3b and 3c), the reduced FQs (4a, 4b, and 4c) and the TFQs (5a, 5b and 5c) exerted substantial micromolar antiproliferation IC50 values <50 µM in cervical Hela cancer cells but lacked comparable bioactivity in leukaemia K562. In both breast MCF7 and T47D cancer cell lines FQs/TFQs 4a<3a<5b (respective IC50 values (µM) 0.52<22.7<24 vs. cisplatin’s 41.8 and 0.03<4.8<27 vs. cisplatin’s 509), and in both GI system colorectal HT29 and pancreatic PANC1 cancer cells FQs/TFQs 4a<3a<5b and 4a<3a (respective IC50 values (µM) 0.12<3.5<15.9 vs. cisplatin’s 148 and 1.5<10.4 vs. cisplatin’s 25.5) exerted nanomolar-micromolar affinities of antiproliferation potencies <50µM. Besides in lung A375 cancer cells FQs/TFQs 4c<4a<3a and in skin A549 cancer cells 5c<3c<4a<3a<4c (respective IC50 values (µM) 0.07<3.2<10.3 vs. cisplatin’s 390 and 0.5<2.3<3.8<8.8<17.3 vs. cisplatin’s 107) exhibited nanomolar-micromolar antineoplastic capacities <50 µM. Their spectrum of selectivity indices for safety in fibroblasts PDL-based 72h incubations was reported. Unequivocally 4b reduction of viability effectiveness linked with its DPPH radical scavenging effects (but without a matching antiinflammation capacity). Explicitly 4a, 3a and 4c exerted exquisite antiinflammation-selective cytotoxicity duality in vitro. From a chemistry point of view, we hypothesized that superlative activity of series lipophilic FQs/TFQs correlated to their acidic groups and C8-C7 ethylene diamine Chelation Bridge along with bulky dual halogenations. Such new potential chelation mechanism can explain to some extent the marked difference in activity of new FQs/TFQs.
Conclusion Collectively, this work reveals lipophilic-acidic chelator FQs with dual anti-inflammation/free radical scavenging and antiproliferation propensities as authentic agents for the anticancer chemotherapy/prevention. It was assumed that chelation might be the universal mechanism through which these derivatives exhibited their multi-activity.
الخلفية :معدلات الإصابة وانتشار السرطان مرتفعة بشكل كبير على مستوى العالم. تم اعتماد عقاقير علاجية آمنة جديدة للتغلب على السمية العالية وضعف سلامة العوامل السريرية المضادة للسرطان. إن فوساروكسين مضاد الأورام هو فلوروكينولون تجاري (FQ). استندت فرضيتنا إلى FQs المخلبية الحمضية للدهون المزدوجة مع إمكانات حقيقية من النزعات المضادة للتكاثر استنادًا إلى جزيئات DPPH و NO- الجذور المزدوجة التي تقوم بكسح القدرات الحيوية باستخدام فحوصات تستند إلى الخلايا واللون مقابل العوامل المرجعية ذات الصلة كآلية عمل جزيئية.
المنهجية :في هذا العمل ، تم تحضير 9 مجموعات خلبية للحمض الدهني تحتوي على مجموعات مخلبية ، وتم تصنيفها وفحصها مقابل 8 خلايا سرطانية مختلفة (الورم الميلانيني A375 ، الثدي T47D و MCF7 ، HELA عنق الرحم ، الرئة A549 ، البنكرياس Panc-1 ، القولون والمستقيم HT29 و اللوكيميا K562) باستخدام المقايسة الأحيائية اللونية لسلفوروودامين ب مقابل سيسبلاتين. تم الإبلاغ عن المعلمات بما في ذلك الفاعلية والسمية والانتقائية (الفاعلية / السمية) جنبًا إلى جنب مع نزعات الكسح DPPH و NO- الراديكاليين مقارنة بحمض الأسكوربيك والإندوميتاسين على التوالي. تم حساب مؤشرات الانتقائية الخاصة بهم لفحص السلامة باستخدام الخلايا الليفية للرباط اللثوي الطبيعي (PDL) بالمقارنة مع نقص السيسبلاتين في السمية الخلوية التفاضلية.
النتائج: تم تحقيق تجميع 9 FQs و TFQs الدورية بنجاح متبوعًا بتوصيف كامل لهياكلها باستخدام تقنيات التحليل الطيفي. بشكل كبير في LPS دفع التهاب الضامة RAW264.7 باستخدام مقايسة Griess ، كانت قيم IC50 (M) بالترتيب التصاعدي لسعة FQs الجديدة للكسح / مضادات الالتهاب 4a <3a <4c <إندوميثاسين (23.8 <33.4 <36 إندوميثاسين 124 ، على التوالي) . على عكس البقية بشكل استثنائي ، أظهر FQ 4b المنخفض قدرة تنظيف جذرية DPPH متفوقة بشكل ملحوظ لحمض الأسكوربيك (قيم IC50 (µM) 19.9 مقابل 123.9 ، p <0.001). بصرف النظر عن FQs المنخفض النشط بيولوجيًا للسلسلة 4 ، كانت بقية سلسلة FQs / TFQs 3 و 5 غير فعالة بشكل كبير من DPPH- أو NO- الراديكالي مقارنةً بحمض الأسكوربيك أو الإندوميتاسين (قيم IC (µM) ≥ 100 ؛ p <0.01 -0.001). والجدير بالذكر أن أيًا من المركبات المختبرة من سلسلة FQs الثلاثة الجديدة لم يكن لها سمية خلوية في RAW264.7 الضامة على مدى حضانات 72 ساعة كما تم فحصها بواسطة اختبار SRB الحيوي. بالمقارنة مع عامل مضاد الأورام الكلاسيكي والقوي سيسبلاتين ؛ بشكل جماعي nitroFQs (3a و 3b و 3c) ، و FQs المخفضة (4a و 4b و 4c) و TFQs (5a و 5b و 5c) تمارس قيم IC كبيرة لمكافحة الانتشار الميكرومولار <50 ميكرومتر في خلايا سرطان عنق الرحم Hela ولكنها تفتقر إلى نشاط حيوي مماثل في ابيضاض الدم K562. في كل من سلالات الخلايا السرطانية MCF7 و T47D للثدي FQs / TFQs 4a <3a <5b (قيم IC ذات الصلة (µM) 0.52 <22.7 <24 مقابل 41.8 و 0.03 <4.8 <27 مقابل 509 سيسبلاتين) ، وفي كل من نظام GI القولون والمستقيم HT29 وخلايا البنكرياس السرطانية PANC1 FQs / TFQs 4a <3a <5b و 4a <3a (قيم IC 50 المعنية (µM) 0.12 <3.5 <15.9 مقابل 148 سيسبلاتين و 1.5 <10.4 مقابل سيسبلاتين 25.5) تمارس تقاربات نانومولار ميكرومولار من قدرات منع انتشار <50 ميكرومتر. إلى جانب الخلايا السرطانية في الرئة A375 FQs / TFQs 4a <3a <4c وفي الخلايا السرطانية A549 في الجلد 5c <3c <4a <3a <4c (قيم IC50 (µM) 0.07 <3.2 <10.3 مقابل 390 سيسبلاتين و 0.5 <2.3 < أظهر 3.8 <8.8 <17.3 مقابل 107 سيسبلاتين) قدرات نانومولار ميكرومولار المضادة للأورام <50 ميكرومتر. تم الإبلاغ عن طيف مؤشرات الانتقائية الخاصة بهم للسلامة في حضانات 72 ساعة المستندة إلى الخلايا الليفية PDL. تقليل 4 ب بشكل لا لبس فيه لفعالية الجدوى المرتبطة بتأثيرات الكسح الجذري لـ DPPH (ولكن لا تطابق مضادات الالتهاب). صراحة 4 أ ، 3 أ و 4 ج تمارس ازدواجية السمية الخلوية الانتقائية المضادة للالتهاب في المختبر. من وجهة نظر الكيمياء ، افترضنا أن النشاط الفائق لسلسلة FQs / TFQs المحبة للدهون مرتبطة بمجموعاتها الحمضية و C8-C7 جسر الإيثيلين ديامين الخلاب جنبًا إلى جنب مع الهالوجينات المزدوجة الضخمة. يمكن لآلية الاستخلاب الجديدة المحتملة أن تشرح إلى حد ما الاختلاف الملحوظ في نشاط FQs / TFQs الجديدة.
الخلاصة: بشكل جماعي ، يكشف هذا العمل عن خالب حمض الليبوفيليك FQs مع نزعات مزدوجة مضادة للالتهابات / إزالة الجذور الحرة ومضادات الانتشار كعوامل أصلية للعلاج الكيميائي / الوقاية من السرطان. تم افتراض أن عملية إزالة معدن ثقيل قد تكون الآلية العالمية التي من خلالها تظهر هذه المشتقات نشاطها المتعدد.
The electronic version is available in theses database \\ University of Jordan.
Includes abstracts in Arabic and English.
Subject:
Clinical pharmacology.
Cancer -- Treatment.
Anti-inflammatory agents.
Toxicity testing -- In vitro
Drugs -- Analysis
Pharmaceutical chemistry.
Dissertation Note:
Thesis (M.Sc. in Clinical Pharmacy)--The University of Jordan (Amman, Jordan), School of Pharmacy
, Department of Biopharmaceutics and Clinical Pharmacy
, 2020.
Physical Description:
CD-ROM1 : PDF.
Publication Date:
2020.
Log in
Help
